خلل التقرن الخلقي

هو اضطراب خلقي نادر، يكون النمط الظاهري له متغير للغاية.تم تعريف هذا المرض بشكل كلاسيكي وذلك عند ظهور تصبغ الجلد غير الطبيعي، وحثل الأظلافر،

وصداف الغشاء المخاطي الفمي، ولكن هذه الأعراض لا تحدث دائمًا. يتميز هذا المرض بقسيمات طرفية قصيرة. بعض مظاهر هذا المرض تشبه الشيخوخة المبكرة.

يؤثر المرض في البداية بشكل أساسي على الجلد، ولكن أحد النتائج الرئيسية لذلك هو الفشل التدريجي لنخاع العظام الذي يحدث في أكثر من 80% من الحالات، مما يتسبب في الوفاة المبكرة.
الانتشار الدقيق لخلل التقرن الخلقي غير معروف. تشير التقديرات إلى أن يحدث في حوالي 1 من كل مليون شخص.
الظهور

يتسم خلل التقرن الخلقي بوجود تصبغ جلدي، والشيب المبكر، وحثل الأظلافر، وصداف الغشاء المخاطي الفمي، والتمزق المستمر بسبب رتق القناة الدمعية، وغالباً نقص الصفيحات، وفقر الدم، وضمور الخصية في الذكور الحاملة للمرض، والعرضة للسرطان.

العديد من هذه الأعراض هي سمة من سمات أمراض الشيخوخة، وغالباً ما تؤدي الأشكال الأكثر خطورة من هذا المرض إلى الوفاة المبكرة لمن يحملها.
الأسباب

في حوالي نصف الأشخاص الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي، يحدث الاضطراب بسبب طفرات في جين TERT أو TERC أو DKC1 أو TINF2. توفر هذه الجينات تعليمات لصنع البروتينات التي تساعد في الحفاظ على الهياكل المعروفة باسم التيلوميرات، والتي توجد في نهايات الكروموسومات. تلعب التيلوميرات دوراً أساسياً في الحفاظ على الكروموسومات أثناء انقسام الخلية، مما يضمن نجاح عملية الانقسام الخلوي. في هذا المرض، تُسبب هذه الطفرات خلل في البروتينات المسؤولة عن صيانة التيلوميرات، وبالتالي هذا يتسبب بمشاكل في صيانة التيلوميرات، مما يؤدي إلى موت الخلايا بسرعة عند انقسامها. (خاصة الخلايا التي تنقسم بشكل دائم، مثل خلايا الجلد والأظافر).

في عدد صغير من الأفراد المصابين بخلل التقرن الخلقي، تم تحديد طفرات في جينات أخرى معنية بصيانة التيلومير. الأفراد المصابون الآخرون ليس لديهم طفرات في أي من الجينات المرتبطة حاليًا بمرض خلل التقرن الخلقي. في هذه الحالات، سبب الاضطراب غير معروف، ولكن من المحتمل أن تكون هناك جينات مجهولة أخرى مرتبطة بصيانة التيلومير.
تساعد التيلوميرات في حماية الكروموسومات من الالتصاق أو التحلل بشكل غير طبيعي. في معظم الخلايا، تصبح التيلوميرات أقصر تدريجياً عندما تنقسم الخلية. بعد عدد معين من الانقسامات الخلوية، تصبح التيلوميرات قصيرة للغاية بحيث تؤدي إلى إيقاف الخلية عن الانقسام أو التدمير الذاتي (تخضع للاستماتة).يتم الحفاظ على التيلومير بواسطة معقدين بروتينيين مهمين يطلق عليهما التيلوميراز والشيلتيرن (يُسمى أيضًا التيلوزوم). يساعد التيلوميراز في الحفاظ على طول التيلومير الطبيعي عن طريق إضافة شرائح صغيرة متكررة من الحمض النووي إلى نهايات الكروموسومات في كل مرة تنقسم فيها الخلية. يتم إنتاج المكونات الرئيسية للتيلوميراز، التي تسمى hTR و hTERT، من جينات TERC و TERT، على التوالي. المكون hTR هو جزيء الرنا، «ابن عم» كيميائي للدنا. يوفر ذلك قالبًا لإنشاء تسلسل متكرر للحمض النووي الذي يضيفه التيلوميراز إلى نهايات الكروموسومات.تتمثل وظيفة المكون hTERT في إضافة شريحة DNA الجديدة إلى نهايات الكروموسوم. يوفر جين DKC1 تعليمات لصنع بروتين آخر مهم في وظيفة التيلوميراز. هذا البروتين، المسمى dyskerin، يرتبط بـ hTR ويساعد على تثبيت معقد التيلوميراز.في المقابل، يساعد معقد الشيلتين على حماية التيلوميرات من عملية إصلاح الحمض النووي للخلية. بدون حماية الشيلتين، ستشعر آلية الإصلاح بأن الكروموسوم ينتهي ككسر غير طبيعي في تسلسل الحمض النووي وإما أن تحاول تلك الآلية ضم النهايات معًا أو الشروع في عملية الاستماتة. يوفر جين TINF2 تعليمات لصنع بروتين يمثل جزءًا من معقد الشيلتين.تؤدي الطفرات في الجينات: TERT أو TERC أو DKC1 أو TINF2 إلى خلل في معقدات التيلوميراز أو الشيلتين، مما يؤدي إلى ضعف صيانة التيلوميرات وانخفاض طولها. الخلايا التي تنقسم بسرعة معرضة بشكل خاص لآثار انخفاض طول التيلوميرات. نتيجة لذلك، قد يعاني الأشخاص الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي مجموعة متنوعة من المشكلات التي تؤثر على الخلايا السريعة الانقسام في الجسم مثل خلايا فراش الظفر، وبصيلات الشعر، والجلد، وبطانة الفم (الغشاء المخاطي للفم)، ونخاع العظام.قد يؤدي انكسار وعدم استقرار الصبغيات الناتجة عن عدم كفاية صيانة التيلومير إلى تغييرات وراثية تسمح للخلايا بالانقسام بطريقة غير خاضعة للمراقبة، مما يؤدي إلى تطور السرطان لدى الأشخاص المصابين بخلل التقرن الخلقي.
العرضة للسرطان

للوهلة الأولى، تبدو القابلية للإصابة بالسرطان غير بديهية لأن إعادة تنشيط التيلوميراز في العديد من السرطانات المعروفة هي في الواقع خطوة مطلوبة لتطور السرطان والخباثة (طالع صفحة التيلومير). في أي مرض يتأثر فيه التيلوميراز، لا يبدو أنه يتبع أن السرطان سيكون من المضاعفات الناجمة عنه. يلاحظ المؤلفون الطبيعة المتناقضة للإصابة بالسرطان لدى الأفراد الذين يبدو أنهم يفتقرون إلى أحد المكونات المطلوبة للسرطان.

يِعتقد أنه

بدون التيلوميراز الوظيفية، يكون من المحتمل أن يتم ربط الكروموسومات معًا عند نهاياتها من خلال طريق الربط غير المتماثل. هذا يثبت أنه أمر شائع بما فيه الكفاية، والخباثة حتى من دون وجود التيلوميراز ممكنة.
الفزيولوجيا المرضية
خلل التقرن الخلقي هو اضطراب في ضعف صيانة التيلومير. ويرجع ذلك أساسًا إلى عدد من الطفرات الجينية التي تؤدي إلى وظيفة الريبوسوم غير الطبيعية

، والتي تسمى اعتلال الريبوسوم (Ribosomopathy). على وجه التحديد، يرتبط المرض بواحد أو أكثر من الطفرات التي تؤثر بشكل مباشر أو غير مباشر على مكون الحمض النووي الريبي التيلوميراز (TERC).

التيلوميراز هو منتسخة عكسية تحافظ على تسلسل تكرار محدد للحمض النووي، التيلومير، أثناء التطور. يتم وضع التيلوميرات بواسطة التيلوميراز على طرفي الكروموسومات الخطية كوسيلة لحماية الحمض النووي الخطي من الأشكال العامة للتلف الكيميائي وتصحيح تقصير نهاية الكروموسومات الذي يحدث أثناء تضاعف الحمض النووي الطبيعي.
التشخيص
قد يشتبه في تشخيص خلل التقرن الخلقي بناءً على تقييم سريري شامل وتاريخ المريض المفصل وتحديد النتائج المميزة خاصة التغيرات في الجلد أو الفم. في الأفراد الذين يصابون بفقر الدم اللاتنسجي كعلامة أولى للاضطراب أو تشخيص التليف الرئوي يكون أكثر صعوبة.قد تدعم التيلوميرات القصيرة جدًا في خلايا الدم المحيطية تشخيص خلل التقرن لدى المرضى الذين يعانون من فشل النخاع العظمي.يمكن أن تؤكد الاختبارات الوراثية الجزيئية لتحديد الطفرات في جين DKC1 أو TERC أو TERT أو TINF2 NHP2 أو NOP10 تشخيص خلل التقرن الخلقي. ومع ذلك، فإن الاختبارات الجينية الإكلينيكية تكون غالباً باهظة الثمن، ولا تتاح إلا لبعض البحوث على أساس جيني.



علاوة على ذلك، لا يكتشف الفحص الجيني عادةً عمليات الحذف الجينية الكبيرة، وبالتالي فإن المرضى الذين يعانون من المرض بسبب الحذف الجيني الكبير لا يمكن عادةً تشخيصهم. قد يكون من الصعب أيضًا إثبات أن متغير التسلسل المحدد هو في الواقع مسؤول عن المرض. ليست كل الطفرات المُسجلة في المصادر الطبية مسؤولة في الواقع عن المرض (الأشكال المتعددة) أو تسبب المرض في جميع الأفراد (الاختراق المتغير). في حوالي 50% من المرضى، لم يتم تحديد أي طفرة، على الرغم من وجود الأعراض السريرية الكلاسيكية.

~
د ـآم عطـآئكٌ ../..ورؤعـه تمَ ـيـزكٌ..~
(..مَ ـودتيٌ..)..