يكون سبب الشفة الأرنبية وشق سقف الحلق غير معروف ، ويعتقد معظم العلماء أن الشفة الأرنبية ناتجة عن مجموعة من العوامل الوراثية والبيئية ، لذلك إذا كان الأشقاء والآباء والأطفال يعاني من هذه المشكلة ، فحديثي الولادة أكثر عرضة للإصابة بهذه المشاكل.
سبب محتمل آخر قد يكون مرتبطًا بأدوية قد تكون قد تناولتها الأم أثناء الحمل ، حيث قد تتسبب بعض الأدوية في حدوث الشفة الأرنبية وشق سقف الحلق ، ومن بينها: الأدوية المضادة للتشنج بالإضافة إالى مضادات الاختلاج ، والأدوية التي تحتوي على Accutane ” أكوتان” كأدوية حب الشباب ، والميثوتريكسات (دواء يشيع استخدامه لعلاج السرطان والتهاب المفاصل والصدفية).
قد يصاب الأجنة أيضا بالشفة الأرنبية وشق سقف الحلق نتيجة تعرض الأم للفيروسات أو المواد الكيميائية ، وذلك أثناء نمو الجنين في الرحم ، أما في بعض الحالات أخرى ، قد تكون الشفة الأرنبية وشق سقف الحلق جزءًا من حالة طبية أخرى.
بالنهاية يعاني بعض الأطفال من شفة مشقوقة أو حنك مشقوق بسبب تغيرات في جيناتهم ، يُعتقد أن الشفة الأرنبية وشق سقف الحلق ناتجا عن مجموعة من الجينات وعوامل أخرى ، مثل الأغراض التي تلامسها الأم في بيئتها ، أو ما تتناوله الأم أو تشربه ، وأبضا بعض الأدوية التي تأخذها أثناء الحمل.