متلازمة أنجيلمان

هو اضطراب وراثي نتيجة خلل جيني يحدث في الجين الموجود في كروموسوم 15. وهذا الجين يسمى UBE3A gene حيث يكون هناك نقص في هذا الجين المورث من الأم أو يحدث تغير mutation في هذا الجين المورث من الأم فيصبح موجود لكنه غير عامل أي كأنه غير موجود فلا يؤدي وظيفته.

تعتبر متلازمة أنجلمان مثالا كلاسيكيا على البصم الجينومي والذي هو ظاهرة تَّخَلُّقيةِ مُتَوالِية (أي أن التغيرات الوظيفية في الجينوم ليست بسبب تغير تسلسل النوكليوتيدات) حيث التعبير عن جين معين يعتمد على كونه قد وُرث من الأب أم الأم. العامل المسبب لهذه المتلازمة هو حذف أو تعطيل الجينات الموجودة على الصِبْغِيّ رقم 15 الذي تم وراثته من الأم، في حين أن النسخة الموروثة من الأب تكون ذات تسلسل طبيعي إلا أنه يتم بصمها (عن طريق إضافة مجموعات الميثيل) ، وبالتالي عدم تفعيلها. أما متلازمة برادر ويلي، والتي تصنف بأنها شقيقة متلازمة أنجلمان، فإن سببها هو خسارة مماثلة في الجينات الموجودة على كرموسوم رقم 15 الموروثة من الأب وليس الأم. وفي هذه الحال، فإن النسخة الموروثة من الأم هي التي يتم بصمها وبالتالي عدم تفعيلها.

سميت متلازمة أنجلمان بهذا الاسم نسبة إلى طبيب الأطفال البريطاني هاري أنجلمان والذي قام بوصفها لأول مرة في عام 1965.

حيث كانت تسمى قبل ذلك بمتلازمة الدمية السعيدة، ولكن لم تعد هذه التسمية مستساغة. كما تم تسمية المصابين بهذه المتلازمة بال «ملائكة» وهو اسم مشتق من اسم المتلازمة (حيث أن كلمة أنجل تعني ملاك باللغة الإنجليزية)، ويؤكد ذلك ما يظهر عليهم من وداعة وسعادة ظاهرتين.
الفيزيولوجيا المرضية
سبب متلازمة أنجلمان الرئيسي هو فقدان مساهمة الأمهات العادية لمنطقة من صِبْغِيّ (كروموسوم) 15، والطريقة الأكثر شيوعا لفقدان هذه المساهمة هي حذف جزء من هذا الصِبْغِيّ. وتشمل الأسباب الأخرى اختلال الصيغة الصبغية أحادية الأبوين) يتلقى الشخص نسختين من صِبْغِيّ، أو جزء من صِبْغِيّ من أحد الوالدين ولا يتلقى نسخة من الوالد الآخر)، إزفاء صِبْغِيّ، أو طفرة جينية واحدة في تلك المنطقة. يتلقى الشخص السليم نسختين من صِبْغِيّ 15، واحدة من الأم والأخرى من الأب. ولكن في المنطقة الصِبْغِيّة الضرورية لمتلازمة أنجلمان، مساهمة الأم والأب تعبر عن بعض الجينات بشكل مختلف جدا ويرجع ذلك إلى طبع تَّخَلُّقي مُتَوالٍ خاص بالجنس يتم من خلال آلية بيوكيميائية تضيف مجموعات الميثيل على الحمض النووي. في الفرد العادي، نسخة الأمهات من جين UBE3A، (جزء من مسار يوبيكيتين)، يتم التعبير عنها ويتم إسكات نسخة الأب في الدماغ النامي. في منطقتي الحصين والمخيخ، نسخة الأمهات هي الوحيدة المنشطة. في حالة فقدان مساهمة الأمهات أو في حال وجود طفرة، يؤدي ذلك إلى الإصابة بمتلازمة أنجلمان. (بعض الجينات الأخرى على صِبْغِيّ 15 الأمومية يتم طبعها، وعند فقدان مساهمة الأب من خلال آليات مماثلة، ينتج متلازمة برادر ويلي). الاختبار الذي يتم تنفيذه لمتلازمة أنجلمان (خلل في UBE3A) يبحث عن إضافة مجموعات الميثيل إلى جين SNRPN (حيث أن نسخة الأمهات من الجينات يتم إسكاتها) الموجود بالقرب من جين UBE3A.

في حين أن متلازمة أنجلمان يمكن أن يكون سببها طفرة واحدة في جين UBE3A، العيب الجيني الأكثر شيوعا هو حذف أمومي (حجم ~ 4000 قاعدة) في المنطقة الصِبْغِية Q15 11- 13، مسبباً غياب UBE3A في المناطق الأبوية المطبوعة في الدماغ. يرمز UBE3A لليغاز E6-AP Ligase (إنزيم يحفز انضمام اثنين من الجزيئات الكبيرة من خلال تشكيل رابطة كيميائية جديدة)، الذي يختار ركائز له بشكل انتقائي للغاية، والركائز الأربعة التي تم تحديدها سلطت القليل من الضوء على الآليات الجزيئية الكامنة وراء متلازمة أنجلمان في البشر.

الدراسات الأولية على الفئران التي لا تعبر عن الجين UBE3A الأمومي كانت تعاني من إعاقات حادة في تشكيل الذاكرة في الحصين. وعلى الأخص، هناك عجز في نموذج التعلم الذي يتضمن تكييف الخوف الاشتراطي الذي يعتمد على الحصين، بالإضافة إلى تعطل القدرة على الحفاظ على البلاستيكية المشبكية العصبية على المدى الطويل في منطقة الحصين CA1 في UBE3A-/- الفأر. هذه النتائج توفر الروابط بين البلاستيكية المشبكية العصبية في الحصين في المختبر، تشكيل الذاكرة التي تعتمد على الحصين في الجسم الحي، وأساس المرض الجزيئي للمتلازمة أنجلمان.
الفسيولوجيا العصبية
واحدة من أكثر السمات البارزة في المصابين هي الخصائص الفيزيولوجيا العصبية. تخطيط الدماغ الكهربائي (EEG) في AS عادة ما يكون غير طبيعي أبدا، أكثر من المتوقع سريريا. هناك ثلاثة أنماط متميزة تظهر في تخطيط الدماغ لهؤلاء المرضى. النمط الأكثر شيوعا هو مدى كبير جدا سعة 2-3 هيرتز، أكثر بروزا في الفص الجبهي. النمط الثاني هو (متناظرة 4-6 هيرتز) إيقاع عالي الفولتية، والنمط الثالث، نشاط 3-6 هرتز يتخلله سفات وموجات حادة في الاتجاه القذالي مرتبط مع إغلاق العين. نوبات الضحك لا علاقة لها بال EEG، مستبعدا هذه الميزة كظاهرة ضحكية.يبدو أن الخلايا العصبية لمرضى متلازمة أنجلمان تتشكل بشكل صحيح، لكنها لا تعمل بشكل صحيح.