تنتقل الملاريا عن طريق لدغة بعوضة الأنوفيلة المصابة بالعدوى، والتي تنقل طفيل البلازموديوم إلى البشر، وينمو البعوض في المناطق ذات درجات الحرارة الدافئة والظروف الرطبة وارتفاع هطول الأمطار ولكن بعض الأنواع تسبب مشاكل أكثر خطورة من الأنواع الأخرى، وعندما يدخل طفيل الملاريا جسم الشخص، ينتقل إلى الكبد، حيث يتكاثر وينضج ثم يتم إطلاق الطفيليات في مجرى الدم، حيث تغزو وتصيب خلايا الدم الحمراء، وتستمر الطفيليات في التكاثر وإصابة خلايا الدم الحمراء الأخرى، وتمزق هذه الخلايا في النهاية وتطلق السموم، مما يتسبب في إصابة الشخص بأعراض تشبه الإنفلونزا، ومع تقدم المرض، يمكن أن يتضخم الكبد والطحال الذي يقوم بتصفية الدم وتخزينه. والملاريا الحادة تسبب تراكم الدم داخل الجسم، أو تراكمه والتصاقه بجدران الأوعية الدموية، لذلك لا يتدفق بشكل طبيعي وإن شخصًا قد يموت بسبب المرض لأن الحمأة تمنع الأوعية الدموية من الأعضاء مثل الرئتين أو الدماغ أو الكليتين مما يتسبب في تلفها، ولا تنتشر الملاريا من شخص لآخر ولكن في حالات نادرة جدًا، يمكن أن ينتقل عن طريق نقل الدم الذي يحتوي على الطفيلي، عن طريق مشاركة إبر المخدرات أو من الأم المصابة إلى طفلها أثناء الحمل أو الولادة.
وهناك مجموعتان أكثر عرضة للإصابة بالملاريا هما الأطفال الصغار، الذين لم يطوروا بعد مناعة ضد المرض والنساء الحوامل، اللائي انخفضت مناعتهم، والمجموعات الأخرى عالية الخطورة هي الزوار من البلدان التي لا تحتوي على الملاريا، وبالتالي ليس لديهم مناعة ضد المرض، وكذلك المسافرين الذين نشأوا في مناطق الملاريا، وابتعدوا لفترات طويلة من الوقت وفقدوا مناعتهم الجزئية للطفيلي.